มีปัจจัยเสี่ยงหลายอย่างที่อาจนำไปสู่โรคมะเร็งไต ยกตัวอย่างเช่นโรคอ้วนเป็นหนึ่งในสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรคมะเร็งไต การสูบบุหรี่และความดันโลหิตสูงเป็นอีกสองปัจจัยที่มีความสัมพันธ์อย่างมากกับโอกาสในการเกิดโรค สาเหตุอื่น ๆ ที่พบได้น้อยของโรคมะเร็งไต ได้แก่ การสัมผัสกับแร่ใยหินการใช้ยาในทางที่ผิดและการเปลี่ยนถ่ายไต ผู้ที่ต้องการฟอกไตเนื่องจากไตวายอาจมีแนวโน้มที่จะติดโรค
สาเหตุของโรคมะเร็งไตนั้นแตกต่างกันในผู้ป่วย แต่มีปัจจัยเสี่ยงหลายประการ หนึ่งในปัจจัยเสี่ยงที่พบบ่อยที่สุดสำหรับโรคมะเร็งไตคือโรคอ้วน ผู้ชายที่เป็นโรคอ้วนนั้นมีโอกาสที่จะเป็นโรคนี้เพิ่มขึ้น 55% และผู้หญิงมีโอกาสเพิ่มขึ้นมากถึง 85% ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าทำไมโรคอ้วนเชื่อมโยงกับโรคมะเร็งไต แต่เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับระดับของฮอร์โมนบางอย่างในร่างกาย
การสูบบุหรี่เป็นอีกสาเหตุหลักของโรคมะเร็งไตแม้ว่าจะยังไม่ทราบสาเหตุในกรณีนี้ มีการประเมินว่าผู้ที่สูบบุหรี่ประมาณ 20 มวนต่อวันมีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งไตมากกว่า 200% เมื่อเทียบกับผู้ไม่สูบบุหรี่ โอกาสในการเกิดโรคเพิ่มขึ้นจากจำนวนบุหรี่ที่สูบในแต่ละวัน การสูบบุหรี่ยังช่วยเพิ่มความเสี่ยงของโรคมะเร็งชนิดอื่น ๆ อีกมากมาย
ปัจจัยเสี่ยงหลักอื่น ๆ สำหรับโรคมะเร็งไตคือความดันโลหิตสูง ผู้ที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคนี้มากกว่าสองเท่าแม้ว่าจะยังไม่ทราบสาเหตุ มีแพทย์บางคนที่คิดว่าความดันโลหิตสูงอาจเกิดจากโรคไตที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยซึ่งอาจเพิ่มโอกาสในการเกิดมะเร็งไต ความสัมพันธ์ยังสามารถนำมาประกอบกับความจริงที่ว่าคนที่สูบบุหรี่มักจะมีความดันโลหิตสูง
ความอ้วนการสูบบุหรี่และความดันโลหิตสูงเป็นสาเหตุหลักของโรคมะเร็งไตสามประการ แต่ยังมีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ อีกมากมาย ยกตัวอย่างเช่นการได้รับแร่ใยหิน (Asbestos toxicing) ทำให้มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งไต หากผู้ป่วยเป็นโรคไตวายและต้องได้รับการล้างไตความเป็นไปได้ในการรับมะเร็งในไตก็จะเพิ่มขึ้นเช่นกัน ปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ได้แก่ การติดโคเคนการปลูกถ่ายไตหรือหัวเส้นโลหิตตีบซึ่งเป็นเงื่อนไขที่หายากที่ทำให้เกิดเนื้องอกในร่างกาย
