สาเหตุของโรคมะเร็งตับดูเหมือนจะเกี่ยวข้องโดยตรงกับความเสี่ยงบางอย่าง เหล่านี้รวมถึงการติดเชื้อไวรัส, โรคอ้วน, เชื้อชาติและเพศ มะเร็งตับอาจมีโอกาสมากขึ้นเนื่องจากโรคบางชนิดและการสัมผัสกับสารพิษบางชนิดแอลกอฮอล์และสเตอรอยด์ การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีและบีดูเหมือนจะเป็นสาเหตุหลักอย่างหนึ่ง
มีวิถีการดำเนินชีวิตที่แตกต่างกันและปัจจัยทางพันธุกรรมที่คิดว่าเป็นสาเหตุของโรคมะเร็งตับ เพศชายและเชื้อสายเอเชียและอเมริกันพื้นเมืองมีความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งตับมากขึ้น ปริมาณแอลกอฮอล์ที่มากเกินไปและการใช้สเตียรอยด์ในนักกีฬานั้นเชื่อมโยงกับการพัฒนาของเนื้องอกในตับ การมีน้ำหนักเกินมากเป็นหนึ่งในวิถีชีวิตเพิ่มเติมและสาเหตุทางพันธุกรรมของโรคมะเร็งตับ
โรคต่าง ๆ เช่นโรคเบาหวานและโรคตับอักเสบซีและบีเป็นความคิดที่จะเพิ่มโอกาสของบุคคลในการพัฒนาโรคมะเร็งตับ โรคเบาหวานเพียงอย่างเดียวไม่จำเป็นต้องเป็นสาเหตุ แต่บุคคลที่มีโรคและดื่มแอลกอฮอล์ในปริมาณที่มากเกินไปนั้นมีความเสี่ยงมากกว่าคนที่ไม่เป็นโรคเบาหวาน ไวรัสตับอักเสบซึ่งแพร่กระจายผ่านทางเลือดเมื่อสัมผัสกับเลือดเพศสัมพันธ์โดยไม่ต้องใช้การป้องกันและเข็มที่ใช้ร่วมกันเป็นการติดเชื้อที่อันตรายที่ทำให้เกิดเนื้อเยื่อตับ
โรคตับแข็งซึ่งเป็นศัพท์ทางการแพทย์สำหรับเนื้อเยื่อตับที่มีแผลเป็นสามารถเกิดขึ้นได้เนื่องจากพันธุกรรมหรือการติดเชื้อ เมื่อเนื้อเยื่อตับที่มีสุขภาพดีถูกแทนที่ด้วยเนื้อเยื่อแผลเป็นจะช่วยเพิ่มโอกาสในการเกิดมะเร็งตับได้อย่างมาก หนึ่งในสาเหตุสำคัญของโรคมะเร็งตับคือเนื้อเยื่อตับมีรอยแผลเป็นจากการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบและการพัฒนาของไขมันในตับมากเกินไป สิ่งนี้สามารถเกิดขึ้นได้เนื่องจากโรคตับไขมันที่ส่งผ่านทาง DNA หรือเกิดจากการดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป
สารพิษหลายชนิดที่พบในอาหารบางชนิดเป็นสาเหตุของโรคมะเร็งตับ เหล่านี้รวมถึง aflaxtoxins ซึ่งเป็นสารเคมีที่ส่งเสริมมะเร็งที่พบในถั่วเหลืองถั่วลิสงข้าวสาลีข้าวและข้าวโพด ประเทศอุตสาหกรรมจำนวนมากตรวจสอบแหล่งอาหารสำหรับสารเคมีเหล่านี้ แต่ในประเทศที่ไม่มีความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งตับหากบุคคลบริโภคเป็นประจำ
สารเคมีที่เป็นพิษเพิ่มเติมที่เชื่อมโยงกับมะเร็งตับ ได้แก่ สารหนูไวนิลคลอไรด์และทอเรียมไดออกไซด์ สารหนูส่วนใหญ่พบในน้ำบ่อ การสัมผัสไวนิลคลอไรด์และทอเรียมไดออกไซด์ไม่น่าเป็นไปได้เนื่องจากการควบคุมการปล่อยสารเคมีทั้งสองนี้
นักกีฬาที่ใช้สเตอรอยด์เป็นประจำเพื่อพัฒนากล้ามเนื้อมีความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งตับมากขึ้น การใช้สเตียรอยด์นั้นเชื่อมโยงกับโรคในประชากรที่ใช้ฮอร์โมนเทียมเหล่านี้เพื่อเพิ่มความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นมักจะเห็นได้ในผู้ที่ใช้เตียรอยด์เป็นเวลานาน
