สาเหตุหลักของโรคโลหิตจางเคียวเซลล์ (SCA) หรือที่เรียกว่าโรคเคียวเซลล์ (SCD) ส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในเฮโมโกลบินของร่างกายโดยเฉพาะในโครโมโซม 11 สาเหตุอื่น ๆ ของโรคโลหิตจางเซลล์เคียวเกี่ยวข้องกับการสืบทอดทางพันธุกรรมของโรค . เด็กของบุคคลที่มี SCA สองคนมักเกิดมาพร้อมกับโรคในขณะที่ผู้ที่มีพ่อแม่คนหนึ่งที่ทุกข์ทรมานจาก SCA มักจะไม่พบอาการเด่นใด ๆ สาเหตุของโรคโลหิตจางเซลล์เคียวนั้นเกี่ยวข้องกับปัญหาเกี่ยวกับเลือดเช่นภาวะขาดน้ำระดับออกซิเจนต่ำและความเป็นกรดเพิ่มขึ้น
สาเหตุของโรคโลหิตจางเซลล์เคียวนั้นเกิดจากการกลายพันธุ์ในฮีโมโกลบินซึ่งเป็นสารประกอบที่อุดมด้วยธาตุเหล็กซึ่งทำให้เลือดมีสีแดง ภายใต้สถานการณ์ปกติเซลล์เม็ดเลือดแดงจะมีรูปร่างเป็นดิสก์และเต็มไปด้วยกรดกลูตามิก การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด SCA นั้นเกิดขึ้นในยีนเบต้า - โกลบินซึ่งในทางกลับกันทำให้กรดกลูตามิกถูกแทนที่ด้วยวาลลิน การเปลี่ยนแปลงทางเคมีทำให้เซลล์เม็ดเลือดแดงแข็งเกร็งและผิดรูปร่างคล้ายกับดวงจันทร์เสี้ยว
สาเหตุทางพันธุกรรมของโรคโลหิตจางเซลล์เคียวจะถูกส่งต่อไปยังรุ่นต่อไปผ่านรูปแบบที่เรียกว่า autosomal ถอยมรดก ซึ่งหมายความว่าผู้ปกครองทั้งสองควรผ่านยีนสำหรับเด็กที่จะสืบทอดโรค หากผู้ปกครองเพียงคนเดียวที่ถือการกลายพันธุ์เด็กจะมีสิ่งที่นักวิจัยเรียกว่า "ลักษณะเซลล์เคียว"
บุคคลที่มีลักษณะเซลล์เคียวมีทั้งเฮโมโกลบินปกติและกลายพันธุ์และสามารถส่งผ่าน SCA ไปยังลูกของพวกเขา อย่างไรก็ตามลักษณะของเซลล์เคียวนั้นไม่แสดงอาการใด ๆ นอกเซลล์เม็ดเลือดรูปเคียวจำนวนหนึ่งและถือว่าไม่เป็นอันตรายต่อผู้ป่วย ทุกครั้งที่มีการตั้งครรภ์พ่อแม่สองคนที่มีลักษณะเคียวเซลล์มีโอกาส 25% ในการสร้างเด็กที่มีสุขภาพมีโอกาส 50% ที่จะผลิตเด็กที่เป็นพาหะและมีโอกาส 25% ในการผลิตเด็กที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของเซลล์เม็ดเลือด
สาเหตุของภาวะโลหิตจางจากเซลล์เคียวนั้นเชื่อมโยงกับสภาพร่างกายเช่นกัน การผิดเพี้ยนของเซลล์เม็ดเลือดแดงในผู้ที่มีการกลายพันธุ์นั้นจะเกิดขึ้นโดยปริมาตรของเลือดต่ำ ปัจจัยที่สนับสนุนอื่น ๆ ได้แก่ การขาดน้ำระดับออกซิเจนในเลือดต่ำและความเป็นกรดในเลือดเพิ่มขึ้น เลือดเซลล์เคียวในบุคคลที่มีลักษณะเซลล์เคียวก็เชื่อว่าจะเชื่อมต่อกับกิจกรรมการเผาผลาญสูง หญิงตั้งครรภ์มีแนวโน้มที่จะป่วยเป็นโรคเซลล์เนื่องจากกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นในมดลูกและความไม่สมดุลของฮอร์โมน
