Cortisol เป็นฮอร์โมนธรรมชาติที่ถูกปล่อยเข้าสู่ร่างกายโดยต่อมหมวกไต ต่อมฮอร์โมนหลั่งเหล่านี้นั่งอยู่ด้านบนของแต่ละไต ความสัมพันธ์ระหว่างคอร์ติซอลกับภาวะซึมเศร้านั้นได้รับการบันทึกไว้เป็นอย่างดีในการศึกษาทางการแพทย์โดยที่ความทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้าทางคลินิกเหล่านั้น ระดับคอร์ติซอลในเลือดมีความผันผวนตามธรรมชาติในคนที่มีสุขภาพดี แต่หลายคนที่ทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้าไม่ได้สัมผัสกับความผันผวนตามธรรมชาติเหล่านี้ ยามักจะถูกใช้เพื่อต่อสู้กับภาวะซึมเศร้านี้และมักจะแนะนำการให้คำปรึกษาเพื่อช่วยให้ผู้ป่วยเรียนรู้ที่จะรับมือกับอารมณ์ที่เกิดจากภาวะซึมเศร้า
การเชื่อมโยงระหว่างคอร์ติซอลกับภาวะซึมเศร้าดูเหมือนจะปรากฏในผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งที่ศึกษา โดยปกติแล้วระดับคอร์ติซอลจะอยู่ในระดับสูงสุดในตอนเช้าและตอนต้นของวัน ในผู้ป่วยจำนวนมากที่ทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้าทางคลินิกระดับของ cortisol เหล่านี้ไม่ได้ลดลงตลอดทั้งวัน ฮอร์โมนส่วนเกินนี้ทำให้ผู้ป่วยรู้สึกเศร้าเหงาและซึมเศร้า ผู้ป่วยอาจประสบกับการขาดพลังงานหรือแรงจูงใจ ความคิดของการฆ่าตัวตายยังพบได้ทั่วไปในผู้ป่วยที่มีความสุข
ความสัมพันธ์ระหว่างคอร์ติซอลกับความหดหู่สามารถเพิ่มน้ำหนักไม่ได้อธิบาย เนื่องจากคอร์ติซอลช่วยในการควบคุมเมแทบอลิซึมความไม่สมดุลของฮอร์โมนอาจทำให้ผู้ป่วยรับน้ำหนักหรือทำให้น้ำหนักลดลงได้ยาก ในผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้าเพราะความไม่สมดุลนี้ปัญหาเรื่องน้ำหนักมักเพิ่มความรู้สึกสิ้นหวังโดยผู้ป่วย
ความเครียดเป็นศัตรูที่แน่นอนที่เกี่ยวข้องกับคอร์ติซอลและภาวะซึมเศร้า เมื่อบุคคลรู้สึกเครียดการผลิตคอร์ติซอลจะเพิ่มขึ้นนำไปสู่สิ่งที่เรียกว่าการตอบโต้การต่อสู้หรือการบิน ด้วยระดับพลังงานที่เพิ่มขึ้นนี้มักจะมีความปรารถนาที่จะกินเพื่อเติมเชื้อเพลิงแก่ร่างกาย สิ่งนี้สามารถนำไปสู่ปัญหาเรื่องน้ำหนักที่กล่าวถึงข้างต้น การผลิตคอร์ติซอลส่วนเกินนี้ยังสามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของไขมันที่ถูกสะสมในบริเวณท้องของร่างกาย
เมื่อบุคคลเริ่มมีอาการซึมเศร้าบ่อยครั้งสิ่งสำคัญคือการขอคำแนะนำทางการแพทย์ การตรวจเลือดสามารถทำได้เพื่อตรวจสอบความเชื่อมโยงระหว่างคอร์ติซอลกับภาวะซึมเศร้า ยาตามใบสั่งแพทย์มักจะช่วยบรรเทาอาการของโรคซึมเศร้าบางอย่างเช่นโรคนอนไม่หลับและระดับพลังงานต่ำ อาจมีการสั่งยายกระดับอารมณ์ การขอคำปรึกษาหรือการเข้าร่วมกลุ่มสนับสนุนท้องถิ่นอาจเป็นประโยชน์ในการเรียนรู้เทคนิคใหม่ ๆ ในการจัดการกับความรู้สึกซึมเศร้าทั้งสำหรับผู้ป่วยและผู้ดูแล
