อาการซึมเศร้าเป็นรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของการเจ็บป่วยทางจิตทำให้เกิดอาการทั่วไปของความรู้สึกไม่สามารถมีความสุขและสูญเสียความสนใจในชีวิต ความผิดปกติอาจมีตั้งแต่เล็กน้อยไปจนถึงรุนแรงและในกรณีที่ร้ายแรงที่สุดสิ่งที่เรียกว่าโรคจิตสามารถเกิดขึ้นได้ โรคจิตเป็นเงื่อนไขที่ผู้คนมีความเชื่อที่ไม่เป็นความจริงและเป็นสิ่งที่คนอื่นไม่แบ่งปัน อาจมีประสบการณ์ในการมองเห็นและได้ยินสิ่งต่าง ๆ ที่ไม่ได้มีอยู่จริงหรือในกรณีที่ไม่ค่อยพบประสบการณ์ที่ไม่จริงอาจเกี่ยวข้องกับประสาทสัมผัสกลิ่นรสและสัมผัส เมื่อภาวะซึมเศร้าและโรคจิตเกิดขึ้นพร้อมกันนี่เป็นสัญญาณของการเจ็บป่วยที่รุนแรงมีความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตายและการรักษาโดยทั่วไปจะเริ่มต้นอย่างเร่งด่วนโดยเริ่มจากการผสมผสานระหว่างยาและการบำบัดทางจิตวิทยา
โรคจิตประเภทต่าง ๆ เป็นที่รู้กันว่ามีอยู่และมักจะเหมาะกับอารมณ์ของบุคคล ในภาวะซึมเศร้ามีอารมณ์ต่ำดังนั้นอาการหลงผิดอาจอยู่ตรงกลางรอบการเสื่อมสภาพทางร่างกายเช่น สิ่งนี้แตกต่างจากโรคจิตคลั่งไคล้ที่ซึ่งอารมณ์จะเพิ่มขึ้นและบุคคลสามารถปรากฏร่าเริงด้วยอาการหลงผิดของความยิ่งใหญ่ ในกรณีของโรคจิตและโรคจิตเภทอาจมีสิ่งที่เรียกว่าโรคจิตหวาดระแวงซึ่งอาจมีอาการหลงผิดที่เกี่ยวข้องกับการสมคบคิดหรือถูกข่มเหง
ความเจ็บป่วยบางอย่างที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับภาวะซึมเศร้าอาจทำให้สิ่งที่เรียกว่าโรคจิตอินทรีย์ในสิทธิของตนเอง ตัวอย่างเช่นอัลไซเมอร์และโรคจิตมักเกิดขึ้นพร้อมกัน แต่บุคคลหนึ่งอาจมีภาวะซึมเศร้าในเวลาเดียวกัน โรคจิตและภาวะซึมเศร้าอาจมีประสบการณ์โดยคนที่เป็นโรคพาร์กินสัน ในกรณีเช่นนี้อาจเป็นเรื่องยากที่จะบอกว่าโรคจิตของบุคคลเกิดจากภาวะซึมเศร้าหรือเป็นส่วนหนึ่งของความเจ็บป่วยทางกาย ขึ้นอยู่กับสาเหตุการรักษาโรคจิตอาจเกี่ยวข้องกับการบรรเทาภาวะซึมเศร้าเพียงอย่างเดียวหรืออาจจะผูกพันกับโรคพื้นฐาน
ด้วยภาวะซึมเศร้าและโรคจิตมีความเสี่ยงที่อาจเกิดภาพหลอนซึ่งผู้คนได้ยินเสียงพูดคุยที่สำคัญ สิ่งนี้สามารถย้อนกลับและเพิ่มความรู้สึกไร้ค่าที่มีอยู่ ในกรณีที่รุนแรงอาจได้ยินเสียงสั่งให้คนทำร้ายหรือฆ่าตัวตาย ด้วยเหตุผลเหล่านี้การรักษาอาการซึมเศร้าที่รุนแรงมักเริ่มต้นอย่างเร่งด่วนเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตายสูง
ยาแก้ซึมเศร้าและยารักษาโรคจิตมักจะรวมกันเพื่อรักษาโรคซึมเศร้าและโรคจิตรวมถึงการรักษาด้วยยาที่ไม่ใช้ยาอย่างเช่นการบำบัดพฤติกรรมทางปัญญา จิตแพทย์มักจะมีส่วนร่วมในการรักษาผู้ที่มีทั้งอาการซึมเศร้าและอาการทางจิต การบำบัดด้วยไฟฟ้าหรือ ECT ที่บุคคลถูกนำไปนอนและได้รับการกระแทกไฟฟ้าถูกสงวนไว้สำหรับกรณีที่รุนแรงซึ่งการรักษาอื่น ๆ ไม่ได้ทำงานและมีการพบว่าจะช่วยบางคนที่มีภาวะซึมเศร้าอย่างรุนแรง
