เมธาโดนเป็นยาบรรเทาปวดที่ใช้กันทั่วไปในการจัดการกับอาการถอน การบริหารควรทำโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญอย่างไรก็ตามมีจำนวนของสารที่สามารถโต้ตอบกับเมธาโดนและทำให้เกิดผลข้างเคียงที่เป็นอันตราย ไม่ได้มีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่นทั้งหมด การรับเมธาโดนในขณะที่ทุกข์ทรมานจากเงื่อนไขบางอย่างเช่นโรคระบบทางเดินอาหารหรือในขณะที่รับสารที่ถูกกฎหมายที่มีอยู่เช่นแอลกอฮอล์หรือน้ำเกรพฟรุตก็อาจมีผลที่เป็นอันตรายเช่นกัน มีการโต้ตอบกับเมธาโดนมากกว่า 800 ครั้ง
เมื่อได้รับเพียงอย่างเดียวผลข้างเคียงที่ร้ายแรงบางอย่างของเมทาโดน ได้แก่ อาการง่วงนอนการเต้นของหัวใจผิดปกติการหายใจลำบากและวิงเวียนศีรษะ ดังนั้นการใช้ยานี้ร่วมกับผู้อื่นเช่นยาแก้ปวดยานอนหลับหรือยาคลายกล้ามเนื้อสามารถสร้างปฏิกิริยาเมธาโดนได้ การผสมเมธาโดนเข้ากับการสั่งจ่ายยาอาจทำให้การหายใจของแต่ละคนช้าลงและอาการมึนงงที่เพิ่มเข้ามาอาจเป็นอันตรายได้
ปฏิกิริยาเมทาโดนที่พบบ่อยที่สุดบางชนิดนั้นอันตรายที่สุด ในขณะที่เมธาโดนจะช่วยควบคุมอาการของการถอนตัวในบุคคลที่ลงมาจากยาเสพติดอื่น ๆ แต่ก็ไม่อาจกำจัดได้อย่างสมบูรณ์ สำหรับบางคนสิ่งล่อใจที่พยายามกำจัดอาการด้วยยาอื่น ๆ ต่อไปอาจดีมาก เมธาโดนยังคงมีอยู่ในระบบเป็นเวลานานหลังจากที่ผลข้างนอกอาจจะเสื่อมสภาพดังนั้นแม้ว่ามันจะดูเหมือนว่าจะหยุดการจัดการอาการก่อนที่จะมีการใช้ยาอีกครั้งก็ยังคงอยู่และจะมีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ ที่อาจ บริหารงานด้วยตนเอง
การดื่มแอลกอฮอล์ขณะทานยาก็อาจทำให้เกิดปฏิกิริยาเมธาโดน การรวมกันอาจทำให้เกิดการคิดที่จะบกพร่องหรือยากเช่นกัน มันยังสามารถทำให้เกิดปฏิกิริยาทางกายภาพเช่นการชะลอเวลาตอบสนองของบุคคลและการหายใจและอัตราการเต้นของหัวใจ ในบางกรณีการผสมแอลกอฮอล์และเมทาโดนทำให้เสียชีวิต
การสูบบุหรี่ผลิตภัณฑ์ยาสูบอาจส่งผลให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างเมธาโดนอย่างใดอย่างหนึ่ง; การบริโภคยาสูบควบคู่ไปกับเมทาโดนสามารถลดประสิทธิภาพของยา ตรงกันข้ามส้มโอและน้ำเกรพฟรุตสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของเมทาโดนให้อยู่ในระดับที่จะทำให้เป็นพิษ
ปฏิกิริยาเมธาโดนก็เกิดขึ้นเช่นกันเมื่อบุคคลนั้นมีสภาพที่มีอยู่ก่อน หากมีการกำหนดให้กับบุคคลที่มีอาการป่วยเรื้อรังของระบบทางเดินอาหารเช่นอาจส่งผลให้กล้ามเนื้อกระตุกในทางเดินอาหารเช่นเดียวกับการพัฒนาของโรคลำไส้อักเสบเฉียบพลัน เมื่อให้กับบุคคลที่มีโรคทางเดินหายใจก็อาจส่งผลให้หายใจลำบากและภาวะซึมเศร้าของระบบทางเดินหายใจต่อไป โรคตับ, โรคไต, ความดันเลือดต่ำและ hyperthyroidism ทั้งหมดสามารถส่งผลในการพัฒนาของเงื่อนไขใหม่หากผู้ป่วยเริ่มรับเมธาโดน
