ในเกือบทุกกรณีการรักษาซิฟิลิสมาตรฐานคือยาปฏิชีวนะยาปฏิชีวนะโดยเฉพาะเบนซิลเพนิซิลลินหรือยาเพนิซิลลินจีซึ่งมักถูกเรียกว่า ยาเพนนิซิลินทางหลอดเลือดดำซึ่งหมายถึงยาเพนิซิลินที่ฉีดหรือฉีดเข้าเส้นเลือดดำมักใช้แทนยาเพนิซิลินที่รับประทาน การใช้ยาเพนิซิลิน G หลายครั้งนั้นขึ้นอยู่กับระยะของโรค บ่อยครั้งที่ต้องใช้เพนิซิลลินเพียงครั้งเดียวในการรักษาซิฟิลิสระยะแรก ผู้ป่วยที่แพ้เพนิซิลลินสูงอาจได้รับยาปฏิชีวนะอื่น ๆ เช่น tetracycline แต่มีข้อกังวลเกี่ยวกับประสิทธิภาพ
Penicillin ใช้ในการรักษาโรคที่ได้มาจากเชื้อรา Penicillium ในขณะที่เชื้อราชนิดนี้มีอยู่หลายชนิด Penicillium chrysogenum เป็นยาที่ใช้รักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียเช่นซิฟิลิส นอกจากการรักษาซิฟิลิสแล้วเพนิซิลลินยังเป็นยาปฏิชีวนะรักษาโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่น ๆ เช่นหนองในและหนองในเทียม
ซิฟิลิสดำเนินต่อไปในสามขั้นตอน: ซิฟิลิสประถม, มัธยมและตติยภูมิ แต่ละขั้นตอนจะถูกระบุด้วยระยะเวลาหลังจากการหดตัวเริ่มต้นของโรค โดยทั่วไปแล้วโรคซิฟิลิสปฐมภูมิจะเกิดขึ้นในช่วงเดือนแรกหลังจากทำสัญญาโรคนี้จะเกิดขึ้นในช่วงสองถึงหกเดือนถัดไป ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาซิฟิลิสในระยะแรกมีโอกาสน้อยที่จะมีผลระยะยาว
ซิฟิลิสประเภทอื่น ได้แก่ ซิฟิลิสที่แฝงอยู่ซึ่งไม่มีสิ่งบ่งชี้ภายนอกของโรคและ neurosyphilis ซึ่งเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อของระบบประสาทส่วนกลาง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสเอชไอวี สิ่งสำคัญคือต้องระบุขั้นตอนเมื่อกำหนดขนาดยาเพนิซิลลินที่ถูกต้องสำหรับการรักษาซิฟิลิส
การรักษามาตรฐานสำหรับโรคซิฟิลิสในระยะเริ่มต้นระยะที่สองและระยะแรกเป็นยาเพนนิซิลลินเพียงครั้งเดียว การรักษาซิฟิลิสระดับอุดมศึกษาและปลายแฝงมักเกี่ยวข้องกับการให้ยาเพนิซิลินในขนาดสัปดาห์ละครั้งเป็นเวลาสามสัปดาห์ ผู้ป่วยที่มีโรคประสาทอักเสบต้องรักษาอย่างเข้มข้นมากขึ้น เพนิซิลลินมักให้ทางหลอดเลือดดำนานถึง 14 วัน ผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอวีซึ่งมีผลการทดสอบเป็นบวกต่อโรคซิฟิลิสจะมีอัตราการเกิดโรคแทรกซ้อนทางระบบประสาทสูงขึ้นและควรได้รับการตรวจบ่อยกว่านี้ หลังจากซิฟิลิสได้รับการรักษาอย่างประสบความสำเร็จไม่มีอันตรายจากการแพร่กระจายของโรค
เป็นสิ่งสำคัญที่ต้องทราบว่าการรักษาซิฟิลิสโดยเฉพาะในระยะที่สองและกับผู้ป่วยเอชไอวีสามารถทำให้เกิดผลข้างเคียง ผู้ป่วยบางรายต้องทนทุกข์ทรมานกับสิ่งที่เรียกว่าปฏิกิริยา Jarisch-Herxheimer ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้เมื่อมีการปล่อยสารพิษจากแบคทีเรียเมื่อพวกเขาตาย ปวดหัวมีไข้และปวดกล้ามเนื้อเป็นเรื่องปกติของปฏิกิริยานี้ แต่มักหายไปหลังจากสองสามชั่วโมง ปฏิกิริยานี้สามารถรักษาได้ด้วยยาแก้ปวดที่ขายตามเคาน์เตอร์
