ไอบูโพรเฟนและคาเฟอีนด้วยกันอาจช่วยลดอาการปวดได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าไอบูโพรเฟนเพียงอย่างเดียว คาเฟอีนอาจมีคุณสมบัติแก้ปวดของมันเองและสามารถใช้ได้กับยาแก้ปวดบรรเทา acetaminophen ในสหรัฐอเมริกา ตั้งแต่ปี 2011 การรวมตัวกันของการปลดปล่อยคาเฟอีนและไอบูโพรเฟนไม่ได้วางตลาดในสหรัฐอเมริกา
จากการสำรวจอาการปวดศีรษะที่เกิดจากความเครียดในผู้ที่มีอาการปวดศีรษะอย่างน้อยสามครั้งต่อเดือน ผู้เข้าร่วมในการศึกษาได้รับทั้งไอบูโปรเฟนและคาเฟอีน, ไอบูโปรเฟนคนเดียว, คาเฟอีนเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอกที่มียาไม่ จากนั้นใช้นาฬิกาจับเวลาผู้เข้าร่วมจะถูกถามเพื่อระบุว่าเมื่อใดที่พวกเขาเริ่มรู้สึกถึงความเจ็บปวดและเมื่อความเจ็บปวดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ
ผู้เข้าร่วมรับทั้งไอบูโพรเฟนและคาเฟอีนรู้สึกบรรเทาอาการปวดได้เร็วขึ้น นอกจากนี้ 80% ของผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ใช้ส่วนผสมของไอบูโพรเฟนและคาเฟอีนระบุว่าพวกเขารู้สึกว่าอาการปวดศีรษะของพวกเขาดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ 67% สำหรับผู้ที่ทานไอบูโพรเฟนด้วยตัวเอง คาเฟอีนที่รับประทาน 61% รู้สึกว่าอาการปวดของพวกเขาดีขึ้นอย่างมากเมื่อเทียบกับ 56% ของผู้ที่ได้รับยาหลอก อย่างไรก็ตามสิ่งสำคัญที่ควรทราบคือผู้เข้าร่วมการศึกษาที่รับทั้งไอบูโพรเฟนและคาเฟอีนด้วยกันหรือคาเฟอีนเพียงอย่างเดียวมีอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงที่สูงขึ้นรวมถึงอาการวิงเวียนศีรษะกระสับกระส่ายและคลื่นไส้
หนึ่งในยาเสพติดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลกคาเฟอีนช่วยขยายหลอดเลือดและเพิ่มการไหลเวียนของเลือดซึ่งอาจอธิบายถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ในการบรรเทาอาการปวดหัว มันถูกเรียกว่าลิฟต์อารมณ์ซึ่งอาจเป็นอีกสาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับผลบวกของความเจ็บปวด คาเฟอีนยังช่วยเพิ่มอัตราการเต้นของหัวใจและระบบทางเดินหายใจนอกเหนือจากการลดความเหนื่อยล้าและเพิ่มความสนใจ กาแฟชาช็อคโกแลตและน้ำอัดลมบางชนิดมีคาเฟอีนเป็นจำนวนมาก
การรวมกันของคาเฟอีนและ acetaminophen หรือแอสไพรินทำตลาดภายใต้ชื่อแบรนด์Excedrin®ในสหรัฐอเมริกา ในปี 2011 ไม่มียาในสหรัฐอเมริกาที่รวมไอบูโปรเฟนและคาเฟอีน เนื่องจากส่วนผสมของยาเหล่านี้สามารถมีผลข้างเคียงเชิงลบสำหรับบางคนจึงไม่แนะนำให้ผู้ที่แสวงหายาบรรเทาอาการปวดด้วยตนเองโดยการรวม ibuprofen และคาเฟอีน ผลข้างเคียงที่เป็นไปได้ของคาเฟอีนมากเกินไปรวมถึงความกังวลใจหงุดหงิดกระสับกระส่ายและนอนไม่หลับ รายงานที่ไม่มีการยืนยันบนอินเทอร์เน็ตบางฉบับระบุว่าผลกระทบของการรวมไอบูโพรเฟนกับคาเฟอีนจำนวนมากคล้ายกับผลของการใช้โคเคน
