ทั่วโลกกรุ๊ปเลือดที่พบได้โดยทั่วไปที่หายากคือ AB ลบตามด้วย B ลบ นอกเหนือจากระบบการจัดกลุ่มทั่วไปแล้วยังมีกรุ๊ปเลือดอื่น ๆ อีกมากมายที่หายากหรือมีเฉพาะในกลุ่มประชากรที่แคบ นอกจากนี้ยังมีหลายโรคที่มีแอนติเจนหายากหรือกลายพันธุ์ซึ่งเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณพื้นผิวในเซลล์เม็ดเลือดซึ่งทำให้บุคคลในเลือดกรุ๊ปเลือดที่ไม่ซ้ำกันอย่างไม่น่าเชื่อ
ระบบการจัดหมวดหมู่ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับเลือดคือระบบการจัดกลุ่ม ABO ซึ่งจำแนกเลือดตามการปรากฏตัวของแอนติเจนพื้นผิว A และ B. บุคคลที่มีอัลลีลสองหรือหน่วยลำดับยีนซึ่งแต่ละคนมักจะรหัสสำหรับแอนติเจน A, B แอนติเจนหรือไม่ซึ่งเรียกว่า O. ผู้ที่มี A หรือ B หนึ่งสำเนาและยังมี O กล่าวว่ายังมีกรุ๊ปเลือด A หรือ B ในขณะที่มีเพียงผู้ที่มี O 2 สำเนาเท่านั้น การมีกรุ๊ปเลือด O อย่างไรก็ตามข้อเท็จจริงนี้กรุ๊ปเลือด O นั้นพบได้บ่อยที่สุดในขณะที่ AB เป็นกรุ๊ปเลือดที่หายากที่สุด
นอกจากนี้ระบบการจัดกลุ่ม Rhesus (Rh) จะจำแนกเลือดโดยพิจารณาว่าเซลล์เม็ดเลือดมีปัจจัย Rh หรือไม่ซึ่งเป็นแอนติเจนอีกตัวที่พบได้ทั่วไปบนพื้นผิวของเซลล์ ตัวอย่างเช่นในสหรัฐอเมริกามีเพียงชาวอเมริกันผิวขาวประมาณ 18%, 7.3% ของชาวอเมริกันเชื้อสายแอฟริกันและอเมริกันเชื้อสายสเปนและ 2% ของชาวอเมริกันเชื้อสายเอเชียเป็นลบ เปอร์เซ็นต์ที่เหลืออยู่ของประชากร United Stsates คือ Rh เป็นบวกและมีแอนติเจน เมื่อรวมกับระบบ ABO AB เชิงลบและลบ B เป็นกลุ่มเลือดที่หายากโดยรวม
นอกเหนือจากระบบการจัดกลุ่มอย่างง่ายเหล่านี้ซึ่งใช้กับประชากรจำนวนมากมีแอนติเจนพื้นผิวพิเศษกว่า 600 ตัว บุคคลในกลุ่มชาติพันธุ์บางกลุ่มจะมีความคล้ายคลึงกันมากขึ้นเกี่ยวกับแอนติเจนและกลุ่มเฉพาะบางกลุ่มพบกรุ๊ปเลือดที่หายากมากขึ้น นี่คือเหตุผลที่การบริจาคเลือดและการถ่ายเลือดจากผู้ป่วยที่มีภูมิหลังทางชาติพันธุ์คล้ายกันสามารถลดโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนหรือการถูกปฏิเสธได้
นอกจากนี้ยังมีโรคหลายอย่างที่อาจส่งผลให้เกิดการแสดงออกของกรุ๊ปเลือดที่หายากที่สุดรวมถึง McLeod Syndrome, ความผิดปกติทางพันธุกรรมหรือการขาด Duffy antigen ซึ่งเกิดขึ้นบ่อยครั้งในประชากรที่มีอัตราการเป็นมาลาเรียสูงขึ้น นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ที่กรุ๊ปเลือดของแต่ละบุคคลจะเปลี่ยนไปตามวิถีชีวิตของเขาหรือเธอ การถ่ายเลือดและการปลูกถ่ายโดยเฉพาะอย่างยิ่งการปลูกถ่ายไขกระดูกสามารถค่อยๆเปลี่ยนกรุ๊ปเลือดของแต่ละบุคคลเป็นกรุ๊ปเลือดของผู้บริจาค การปลูกถ่ายไขกระดูกมีสารตั้งต้นที่จะสร้างเซลล์เม็ดเลือดใหม่ในที่สุดเพิ่มความเข้มข้นของกรุ๊ปเลือดของผู้บริจาคเมื่อเวลาผ่านไป
