Τι είναι η σωματική υπερμετάλλαξη;

Η σωματική υπερμετάλλαξη (SHM) είναι ένας μηχανισμός με τον οποίο το ανοσοποιητικό σύστημα προσαρμόζεται προκειμένου να αναγνωρίσει τα αντιγόνα που δεν έχει προηγουμένως συναντήσει.Αυτός ο μηχανισμός είναι η κυρίαρχη μέθοδος στους ανθρώπους και επιτρέπει στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να διαφοροποιήσουν τους υποδοχείς τους προάγοντας μετάλλαξη στις μεταβλητές περιοχές των γονιδίων ανοσοσφαιρίνης.Αυτές οι περιοχές σχηματίζουν τις θέσεις δέσμευσης αντισώματος-αντιγόνου και συμβάλλουν στις δυνατότητες εξειδίκευσης κάθε αντισώματος, επιτρέποντας συγκεκριμένη αναγνώριση αντιγόνου. Όταν ένα ξένο αντιγόνο, όπως ένα μικρόβιο, έρχεται σε επαφή με το ανοσοποιητικό σύστημα, αναγνωρίζεται ως άγνωστοαπό τα Β κύτταρα.Τα Β κύτταρα στη συνέχεια ενεργοποιούνται και διεγείρονται για να πολλαπλασιαστούν.Κατά τη διάρκεια αυτού του πολλαπλασιασμού, το DNA της μεταβλητής ανοσοσφαιρίνης μεταγράφεται και μεταφράζεται με πολύ υψηλό ρυθμό, περίπου 10

5

-10 ⁶ φορές ταχύτερα από την κανονική μετάλλαξη.Αυτή η σωματική υπερμετάλλαξη επιτρέπει μια ταχεία απόκριση που είναι απαραίτητη για ένα αποτελεσματικό ανοσοποιητικό σύστημα. Η σωματική υπερμετάλλαξη θεωρείται ότι επιτυγχάνεται με την αποαμίνωση της βάσης κυτοσίνης στο DNA με επαγόμενη από ενεργοποίηση δεαμινάσης (AID), μετατρέποντάς την από δεοξυκτιδίνη σε δεοξυουρακίλη και με αποτέλεσμα το νέο DNA.Αυτό το νέο DNA περιέχει μια αναντιστοιχία ουρακιν-γουανίνης, επειδή η ουρακίλη συνήθως εμφανίζεται σε RNA, όπου συνδυάζεται με αδενίνη και η γουανίνη συνδυάζεται κανονικά με κυτοσίνη σε DNA.Η διόρθωση αυτής της μετάλλαξης συμβαίνει μέσω της απομάκρυνσης από ένα ένζυμο επιδιόρθωσης DNA υψηλής πιστότητας, γλυκοζυλάση ουρακίλη-ϋΝΑ (UNG

2

) ακολουθούμενη από τη σύνθεση νέων κλώνων ϋΝΑ από πολυμεράση ϋΝΑ.Αυτή η διαδικασία, ωστόσο, είναι επιρρεπής σε σφάλματα και μπορεί να προκύψει από την υποκατάσταση των λανθασμένων νουκλεοβάσεων στην αρχική θέση της αποαμίνωσης ή στα γειτονικά ζεύγη βάσεων.Αυτό δημιουργεί ένα καυτό σημείο που είναι ευάλωτο στις μεταλλάξεις εισαγωγής και διαγραφής. Τα αποτελέσματα της σωματικής υπερμετάλλευσης μεταγράφονται και μεταφράζονται στη συνέχεια, με αποτέλεσμα μεγάλους αριθμούς Β κυττάρων που φέρουν ποικίλους υποδοχείς και ειδικότητα, όπως κωδικοποιούνται από τις υπερμετημένες περιοχές.Αυτά τα Β κύτταρα με αντισώματα που εμφανίζουν τη μεγαλύτερη συγγένεια για το αντιγόνο που αρχικά διεγείρεται πολλαπλασιασμός θα διαφοροποιηθούν στη συνέχεια σε κύτταρα πλάσματος που θα παράγουν το αντίστοιχο, συγγενικό αντίσωμα, καθώς και στα Β κύτταρα μνήμης.Αυτές οι διαφοροποιήσεις και η ωρίμανση της συγγένειας θα επιτρέψουν στη συνέχεια το ανοσοποιητικό σύστημα να παράγει μια μεγαλύτερη, αποτελεσματικότερη απόκριση εάν το αντιγόνο αντιμετωπιστεί στο μέλλον.

Η σωματική υπερμετάλλαξη εμφανίζεται σε μεμονωμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, επομένως μεταδίδεται μόνο μέσα σε μία συγκεκριμένη κυτταρική σειρά.Επιπλέον, οι μεταλλάξεις δεν μεταβιβάζονται σε οποιονδήποτε απόγονο.Τα προβλήματα μπορεί να προκύψουν, ωστόσο, επειδή η σωματική υπερμετάλλαξη περιλαμβάνει επίσης κύτταρα που αυτό-επιλεγμένα έναντι των κυττάρων των οργανισμών.Εάν υπάρχει αποτυχία σε αυτή τη διαδικασία, μπορεί να προκληθεί αυτοάνοση απάντηση.